Fe en 1573, ingresó a las tierras para explorarlas; y al considerarlas una extensión de Santa Fe las entregó a sus acompañantes en reconocimiento por la labor realizada, y a los efectos de que iniciaran su poblamiento. De esa manera, ocupado el territorio y asegurada la defensa y dependencia del mismo de Santa Fe, se comenzaría a poblar estableciéndose estancias para la cría de ganado.
El fundador de Santa Fe, don Juan de Garay, llegó a la región alrededor del ano 1573. Poco después se trasladó a este nuevo territorio su yerno, Hernando Arias de Saavedra (Hemandarias). Este conquistador organizó expediciones al interior de la provincia y no tardó en librar combates con los indígenas, a quienes venció y redujo.
Su primera localidad fue la Bajada del Paraná, surgida espontáneamente en 1730. Sobre la segunda mitad del siglo XVIII, los jesuitas, desde el noroeste, iniciaron una corriente colonizadora que no se plasmó, como había pasado en otros lugares, en la fundación de misiones, sino a través de oratorios en torno a los cuales se formaron pequeños asentamientos, entre los que destacó el de San Miguel.